Полифенолы (ПФ) - минорные биологически активные соединения растительного происхождения

Они содержатся в различных пищевых продуктах.
К данной группе относятся соединения, имеющие гидроксильные группы в ароматических кольцах.
В зависимости от строения молекулы существуют различные варианты классификации ПФ на следующие группы:

- Фенольные кислоты (рис. 1). Они содержатся в тканях растений, чаще в связанной с сахаридами или другими полифенолами форме. В организме человека они образуются в результате микробного расщепления в толстой кишке либо при внутриклеточном метаболизме более конденсированных молекул [4]. В зависимости от строения молекул их разделяют на 2 основные группы: производные гидроксикоричной и гидроксибензойной кислот. Наибольший интерес исследователей привлекают галловая, эллаговая, кофейная и ее производные - хлорогеновая, неохлорогеновая, розмариновая кислоты и др.
- Стильбены (рис. 2). Представлены цис- и транс-изомерами, способными к взаимному переходу. Большую биологическую активность проявляет транс-форма. В растениях наиболее распространены гидроксилированные (ресвератрол) и метоксилированные (птеростильбен) производные. В значительных количествах они содержатся в винограде, чернике и орехах [1].
- Флавоноиды (рис. 3). Наиболее разнообразная группа. В зависимости от структурных изменений в кольцах (степени гидрирования, гидроксилирования, окисления) флавоноиды подразделяют на несколько семейств: флавонолы, флавоны, флаваноны, катехины, лейкоантоцианидины, антоцианы и др. Наиболее распространены и изучены представители флавонолов кверцетин и кемпферол. Они содержатся в овощах, фруктах и зерновых культурах [2]. Типичный представитель флаванонолов - дигидрокверцетин. В больших количествах он содержится в древесине лиственницы сибирской Larix sibirica L. и некоторых других хвойных растений [5], что служит сырьем для его производства. Среди катехинов чаще встречаются эпикатехин, эпигаллокатехин, эпигаллокатехин галлат (ЭГКГ), представленные несколькими стереоизомерами. Они, как правило, не гликозилированы, могут полимеризоваться и этерифицироваться, образуя танины [1]. В большом количестве катехины содержатся в чае, особенно в зеленом, а также в некоторых фруктах [2]. Близкими к катехинам являются лейкоантоцианидины. При окислении эти бесцветные вещества образуют антоцианидины. Антоцианы (антоцианины) - гликозилированные антоцианидины - это пигменты красного, фиолетового цвета (пеларгонидин, цианидин, дельфинидин, мальвидин и др.). Углеводные остатки могут быть представлены моносахаридами - глюкозой, галактозой, ксилозой и др., а также различными ди-, три- и тетрасахаридами, что и определяет их разнообразие. Также в растениях широко распространены конденсированные антоцианидины, называемые проантоцианидинами и относящиеся к классу танинов.
- Лигнаны - производные димеров фенилпропановых единиц, соединенных между собой β-углеродными атомами боковых цепей. Наиболее богаты ими семена льна, кунжута, лимонника китайского, корни элеутерококка колючего [2, 6].

Биологические эффекты полифенолов
Антиоксидантные свойства

Первоначально интерес к ПФ был обусловлен открытием их антиоксидантных свойств. В патогенезе многих заболеваний современного человека лежит повреждение клеток активными формами кислорода (АФК), такими как супероксидный анион-радикал, перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал. Средствами защиты при окислительном стрессе выступают антиоксидантные системы организма. Наряду с ферментами, такими как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионтрансфераза, антиоксидантными свойствами обладают экзогенные вещества - витамины А, С, Е, D, а также ПФ. Антирадикальные свойства фенольных соединений обусловлены наличием нескольких гидроксильных групп. Так, на основе теоретической модели строения молекул кверцетина и кверцитрина была установлена решающая роль атома кислорода в В-кольце в проявлении антиоксидантной активности (АОА) [11]. Первым окисляется катехольный фрагмент с образованием бензофуранона. Вследствие этого С-3 гидроксигруппа уже не может вовлекаться в дальнейшее окисление или другие биохимические реакции. Преобразование отдельных гидроксигрупп кверцетина оказывает значительное влияние на его окислительно-восстановительные свойства и, что особенно важно, антирадикальную активность и стабильность [12]. Степень АОА может меняться, например, она снижается при гликозилировании. При этом имеет значение место присоединения конъюгата [13].

Оценка антиоксидантных свойств плодов таких растений, как черники, красной и черной малины, клубники, ежевики, джекфрута выявила корреляцию между степенью АОА и суммарным содержанием фенольных соединений [14].

В исследовании [15] сравнивали зеленый чай, черный чай и улун. Изменение АОА всех 3 экстрактов коррелировало с концентрацией в них полифенолов. Наибольшей АОА обладали экстракты зеленого чая, наименьшей - черного.

Антиоксидантные свойства листьев куркумы связывают с содержащимися в них куркумином, флавоноидами (диосметином, кверцитрином, рутином) и другими фенольными соединениями. Их эффективность в защите от окислительного стресса была продемонстрирована в исследованиях in vitro на линии клеток Vero и in vivo на эмбрионах рыбки Danio rerio. Добавление водных экстрактов к культуре клеток дозозависимо уменьшало внутриклеточный уровень АФК и долю клеток в фазе sub-G1 после обработки Н2О2. Защитный эффект ПФ при Н2О2-индуцированном окислительном стрессе подтвержден и на модели эмбрионов: выявлено снижение перекисного окисления липидов, продукции АФК [16]. Эти наблюдения согласуются с данными других авторов. Например, предварительная инкубация макрофагов костного мозга с экстрактами баугинии ножничной (Bauhinia forficata Link), богатыми полифенолами, ограничивала образование АФК и повышала выживаемость клеток [17].

В исследовании на добровольцах изучали влияние потребления черники на АОА крови [18]. Молодые и пожилые женщины в течение 6 нед получали по 38 г лиофилизированных ягод в день. Авторами отмечено увеличение АОА, определяемой методом FRAP (ferric reducing antioxidant power), особенно в группе пожилых добровольцев. По данным [19], при потреблении с жирной жареной пищей экстракта виноградных косточек полностью предотвращается постпрандиальное повышение концентрации гидроперекисей в плазме крови. Также наблюдалось увеличение общей АОА крови. Это позволило авторам сделать вывод, что дополнительная саплементация экстрактом виноградных косточек позволяет существенно ограничить окислительный стресс, развивающийся в ответ на прием пищи.

Флавоноиды не только связывают свободные радикалы, но и способны хелатировать ионы металлов с переменной валентностью, которые инициируют их появление. Более того, в исследовании in vitro комплексы флавоноидов с Fe (II), Fe (III), Cu (I), Cu (II) эффективнее связывают свободные радикалы благодаря проявлению супероксиддисмутазной активности [20].

Антиоксидантные свойства ПФ могут быть использованы даже при формировании пищевого рациона сельскохозяйственных животных. Показано, что добавление виноградных выжимок в рацион коров приводило к повышению окислительной стабильности сыров, полученных из их молока [21].


Противовоспалительные свойства

В патогенезе многих заболеваний лежит развитие хронического воспаления [22]. Противовоспалительное действие иридина из группы изофлавонов убедительно показано как на клеточных линиях макрофагов RAW264.7, так и in vivo на мышах. Механизм подобного действия связан с подавлением продукции ряда медиаторов воспаления, таких как оксид азота (NO), фактор некроза опухоли a, интерлейкин-1β, цитокин MCP-1 и АФК, а также воспалительных цитокинов за счет подавления пируваткиназы М2 (ПКМ2-опосредованного пути) [23]. На клетках нейроглии BV-2 выявлена способность ягодных экстрактов, содержащих антоцианы, сокращать индуцированную липополисахаридом продукцию NO. Наиболее выраженный эффект получен при использовании экстракта клюквы [24]. Корейские ученые ведут поиск природных соединений, способных ингибировать гистонацетилтрансферазу с целью профилактики хронического воспаления. Ими была выявлена высокая эффективность ЭГКГ в подавлении процесса ацетилирования в NF-κB-опосредованном воспалительном сигнальном пути, блокаде экспрессии цитокинов и последующей трансформации лимфоцитов [25].

Ограничение неадекватных воспалительных реакций позволяет ожидать возможность коррекции с помощью ПФ и аллергических состояний. Действительно, противоаллергические эффекты выявлены у кемпферола, гликозидов гесперетина и даидзеина. На модели in vitro эти соединения сокращали выброс гистамина из тучных клеток крыс [26].


Подавление гликирования

В основе окислительного стресса и хронического воспаления лежит усиленное образование конечных продуктов гликирования (КПГ), что получило название "карбонильного стресса". Он во многом обусловливает патогенез естественного старения организма, развития сахарного диабета 2 типа и кардиоваскулярных расстройств. В свою очередь, меры, направленные на подавление процессов гликирования, являются важной частью стратегии по профилактике развития заболеваний и преждевременного старения. Анализ современной литературы показывает, что ПФ могут успешно справляться и с этой задачей. В работе [17] убедительно продемонстрирована антигликирующая способность экстрактов Bauhinia forficata Link, содержащих 11 флавоноидов, при использовании фруктозы в качестве гликирующего агента. На моделях in silico показана способность ПФ-содержащих экстрактов малины, черники, голубики подавлять образование КПГ за счет связывания метилглиоксаля, причем свободные от антоцианов аналогичные экстракты таким свойством не обладали [24]. ПФ кожуры лесного ореха наряду с антиоксидантным эффектом способны дозозависимо снижать образование КПГ при взаимодействии бычьего сывороточного альбумина с метилглиоксалем [27]. В исследовании [28] мясо цыпленка, говядины, лосося и индейки инкубировали в присутствии глиоксаля при температуре 60 °С. При добавлении экстрактов смородины Ribes cucullatum, содержащих ПФ, снижалось образование карбоксиметиллизина. Экстракты Salvia officinalis L., которые содержат вербаскозид, розмариновую кислоту, ресвератрол, кверцетин, рутин, лютеолин-7-О-глюкозид, проявили способность ограничивать образование КПГ и предотвращать гликирование альбумина за счет сокращения потерь тиоловых групп [8]. На 4 клеточных линиях показана способность экстрактов перовскии лебедолистной Perovskia atriplicifolia Benth., богатых розмариновой кислотой, предотвращать гликирование альбумина, ослабляя его цитотоксичность [29].


Антиканцерогенные свойства

Исследования последних лет позволили накопить большой массив данных, свидетельствующих о перспективности использования полифенолов как эффективных компонентов противораковой терапии. Если первоначально механизм их антиканцерогенного эффекта видели в способности поглощать свободные радикалы, то в настоящее время получены доказательства их непосредственной вовлеченности в регуляцию сигнальных путей канцерогенеза, взаимодействие с белками, контролирующими клеточный цикл.

На культуре 3 различных линий раковых клеток предстательной железы показана дозозависимая стимуляция кверцетином апоптоза за счет фосфорилирования ключевых сигнальных белков и повреждения митохондрий. Подобный эффект по отношению к здоровым эпителиальным клеткам простаты отсутствовал. Авторами сделан вывод о возможности использования кверцетина как дополнительного компонента при химиотерапии рака предстательной железы, особенно в случаях низкой эффективности традиционного лечения [30]. Апоптическая активность на 2 линиях клеток рака простаты изучена и для каликоптерина - тетраметоксифлавона. Выбор препарата был обусловлен тем, что метоксилированные флавоны обладают большей биодоступностью. Установлено, что через 48 ч после обработки увеличивается доля клеток в фазе subG1 с блестящими конденсированными ядрами. Общее снижение жизнеспособности по сравнению с контролем составило 50%. Важно, что на здоровые клетки каликоптерин подобного эффекта не оказывал. Значительное снижение миграционной активности клеток под влиянием каликоптерина свидетельствует о подавлении их метастазирования этим соединением [31]. Эффективность каликоптерина была показана и при раке молочной железы. Механизм этого защитного действия связан с экспрессией генов каспаз-3 и -8 [32].

Исследования кверцетина и ресвератрола in vivo на трансгенной линии мышей TRAMP показали их способность изолированно и/или совместно предотвращать развитие аденокарциномы простаты. Однако при лечении уже сформировавшейся опухоли эффективным оказывается только их сочетанное использование. Механизм антиканцерогенного действия этих полифенолов авторы связывают с подавлением клеточной пролиферации, окислительного стресса в тканях, активацией апоптоза. Данные соединения способны метилировать промоторы генов, регулирующих клеточный цикл, апоптоз, синтез факторов транскрипции, а также метаболизм жирных кислот [33].

В эксперименте на крысах обнаружен защитный эффект полифенолов вина на фоне введения канцерогенов азоксиметана или 1,2-диметилгидразина дигидрохлорида. В группах, получавших перорально в течение 16 нед безалкогольный сухой экстракт из красного вина "Каберне" в дозе 50 мг на 1 кг массы тела, содержащий мономерные и полимерные полифенолы, достоверно снижалась частота доброкачественных и злокачественных новообразований в кишечнике по сравнению с контролем, получавшим воду [34].


Эпигенетические эффекты

Рядом исследований показана способность ПФ взаимодействовать непосредственно с ДНК клеток, изменяя экспрессию определенных генов. Механизм подобного действия объясняется усилением метилирования ДНК за счет повышенной экспрессии генов ДНК-метилтрансферазы 1 (Dnmt1) и Dnmt3a. Такие свойства описаны у куркумина, ресвератрола и других полифенолов [35, 36]. Другой возможный механизм - это модификация гистонов путем ацетилирования, метилирования отдельных аминокислот в их составе, что влечет за собой изменение экспрессии. Для куркумина и ЭГКГ описан ингибиторный эффект в отношении гистонацетилтрансферазы [25]. ПФ влияют на экспрессию микроРНК (мРНК) - значимых регуляторов многих клеточных процессов, включая канцерогенез. При анализе эффекта ЭГКГ в клетках гепатоцеллюлярной карциномы HepG2 выявлены разнонаправленные изменения экспрессии различных мРНК [37]. Среди них, по мнению авторов, особый интерес представляет miR-16. Она регулирует антиапоптозный белок Bcl-2, за счет стимуляции ее экспрессии ЭГКГ может запускать апоптоз раковых клеток. По данным [38], ресвератрол снижает экспрессию генов провоспалительных маркеров, повышает количество нейротрофического фактора головного мозга и фосфопротеинкиназы. Это приводит к снижению риска когнитивных расстройств у самок крыс, содержащихся на высокожировой диете, и у их потомков. В исследовании P. Dolara и соавт. при введении в рацион крыс сухих безалкогольных винных экстрактов обнаружено снижение экспрессии большого набора генов, связанных с внутриклеточной сигнализацией, ответом клеток на окислительный стресс, пищеварением и адсорбцией в клетках кишечника. Эти гены преимущественно участвуют в 2 регуляторных путях - ответе на воспаление и метаболизме стероидных гормонов [34].


Противомикробные эффекты

Серьезную угрозу здоровью человека и животных представляют плесневые грибы. Поэтому актуальным является поиск натуральных, безопасных фунгицидных средств. В частности, была установлена фунгицидная активность кверцетина в отношении Aspergillus flavus [39]. При исследовании механизма подобных эффектов было установлено, что кверцетин не вызывает апоптоз, дезинтеграцию ядер, повышение продукции АФК в клетках Aspergillus flavus, как это ожидалось. В то же время были выявлены погибшие (некротизированные) клетки. Методом транскриптомного секвенирования продемонстрировано влияние кверцетина на экспрессию целого ряда семейств генов, регулирующих развитие мицелия, конидиев, метаболизм, функционирование рибосом и половое размножение гриба [39]. Результатом становится подавление не только пролиферации клеток, но и биосинтеза афлатоксина.

Антибактериальные свойства ПФ подтверждены рядом исследований. Было показано, что полифенольный экстракт оливкового масла ингибирует рост Listeria monocytogenes [40], Bacillus cereus [41], Salmonella typhimurium и Staphylococcus aureus [42]. Авторами отмечается сходный механизм такого эффекта - существенное снижение концентрации внутриклеточной АТФ, бактериального белка и ДНК, повреждение клеточных мембран. При использовании зубной пасты, содержащей теофлавины, у добровольцев в полости рта снижалось количество патогенов, таких как Prevotella, Selenomonas и Atopobium, и, напротив, увеличивалось число полезных бактерий [43]. В исследовании М.Н. Школьниковой и соавт. [44] сравнивали активность рутина, кверцетина и облепихового шрота на тестовых культурах микроорганизмов. Максимальную антибактериальную активность в отношении Bacillus subtilis и Bacillus mesentericus проявлял кверцетин. При этом не только уменьшалась зона бактериального роста, но и менялась морфология клеток: палочки приобретали более округлую форму, что свидетельствует об их переходе к инцистированию.

На фоне пандемии COVID-19 особую актуальность приобретают исследования, демонстрирующие противовирусные свойства ПФ, что открывает возможность использования продуктов, обогащенных этими соединениями, в качестве средств профилактики [45]. Метод молекулярного докинга показал сильное взаимодействие 1,2,3,4,6-пентагаллоилглюкозы и ЭГКГ с 3-химотрипсиноподобной протеазой SARS-CoV-2 (3CLpro), в том числе с ее каталитическими центрами, вследствие чего происходит подавление активности вирусной протеазы, остановка репликации и блокада распространения вируса [46, 47].

Противовирусная активность также выявлена у ПФ чая - проантоцианидина А2, катехинов и их производных, по отношению к вирусу репродуктивного и респираторного синдрома свиней [48]. Обработка клеток, инфицированных различными штаммами вируса, приводила к подавлению стадии прикрепления вируса, интернализации, синтеза вирусной РНК, экспрессии вирусного белка и продукции новых вирусных частиц. В работе [49] показана in vitro способность кверцетина связывать респираторно-синцитиальный вирус человека (hRSV), блокируя тем самым вирусную адгезию.


Метаболические эффекты

Неадекватный рацион питания влечет за собой нарушения липидного и углеводного обмена. Следствием становится развитие ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, справедливо называемых болезнями цивилизации, распространенность которых в мире достигает эпидемического уровня. В связи с этим интерес представляют данные об оптимизации липидного профиля под влиянием ПФ у мышей, содержащихся на высокожировой диете. При пероральном введении в дозе 100 и 200 мг/сут на 1 кг массы тела в течение 5 нед экстракта одуванчика корейского Taraxacum koreanum Nakai, содержащего цикориевую и хлорогеновую кислоты, лютеолин и кверцетин, на фоне высокожировой диеты наблюдалось уменьшение прироста массы тела, снижение уровня триглицеридов, общего холестерина, активности аланин- и аспартатаминотрансферазы, повышался уровень липопротеидов высокой плотности, усиливалось b-окисление жирных кислот по сравнению с контролем, получавшим аналогичную диету. При гистологическом исследовании обнаружены менее выраженные патологические изменения гистоструктуры печени. Активация экспрессии гена АМФ-зависимой протеинкиназы свидетельствует об участии LKB1/AMPK сигнального пути в механизме действия изученных экстрактов. Подавление синтеза липидов обусловлено снижением активности ацетил-СоА карбоксилазы, а стимуляция b-окисления - активацией карнитин-пальмитоилтрансферазы I и митохондриального разобщающего белка UCP2 через рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR) α [50].

В исследовании H. Jiang и соавт. показана способность кверцетина и его гликозидов снижать уровень глюкозы и инсулина у крыс при пероральном приеме в дозе 50 мг на 1 кг массы тела в течение 15 сут на фоне высокожировой диеты [51]. С этими данными согласуются результаты отечественных исследователей: высокоуглеводный высокожировой рацион на протяжении 150 сут индуцировал нарушения углеводного и жирового обмена у мышей, но при добавлении в пищу экстрактов ягод черники, адсорбированных на гречневой муке, содержащих 58,7 мг-экв галловой кислоты в 100 г корма, у мышей отмечалось снижение выраженности гипергликемии [52]. Механизм такого благоприятного эффекта может быть связан со значительным повышением фосфорилирования АМФ-зависимой протеинкиназы как в стандартных условиях, так и при высококалорийной диете. Следствием этого было усиление транслокации транспортера глюкозы GLUT4 в мышцах [51]. Эти результаты свидетельствуют о превентивном действии изученных полифенолов в отношении ожирения и гипергликемии путем модуляции АМФ-зависимой протеинкиназы.

Антигликемический эффект ПФ может проявляться также за счет ингибирования гликолитических ферментов уже в просвете кишечника, что замедляет расщепление и всасывание глюкозы в кровь. Например, в исследовании in vitro было показано, что экстракты Bauhinia forficata Link, богатые ПФ, способны подавлять активность α-амилазы и α-глюкозидазы, и их эффект был сопоставим с эффективностью акарбозы - широко используемого гипогликемического лекарственного препарата. Это свидетельствует об их значимом антидиабетическом потенциале [17]. В этом исследовании продемонстрировано также ингибирование активности липазы, хотя и менее эффективно, чем орлистатом, применяемым в клинической практике для лечения ожирения.

Флавоноиды экстрактов листьев шелковицы (перорально в дозе 50, 100 или 200 мг/сут на 1 кг массы тела) способны подавлять аккумуляцию жира и ослаблять повреждение органа при моделировании неалкогольной жировой болезни печени в эксперименте на крысах [53]. Сходный гепатопротекторный эффект продемонстрирован и у кверцетина на линии мышей db/db in vivo при введении перорально в дозе 100 мг/кг в течение 8 нед [54]. Это сочеталось с восстановлением активности супероксиддисмутазы, каталазы, содержания глутатиона, ослаблением выработки провоспалительных интерлейкинов [54]. Гепатопротекторные эффекты гликозидов кверцетина, особенно его агликонов, выявлены также в отношении повреждений клеток печени, индуцированных алкоголем [55].


Благоприятное действие ПФ на организм человека может быть обусловлено их воздействием на кишечную микробиоту. Ряд полифенолов, в частности рутин (витамин Р), не расщепляется в тонкой кишке, и только микробиота толстой кишки вырабатывает рамнозидазу, которая отщепляет рамнозу с образованием агликона [4]. Аналогичным образом расщепляются и многие другие гликозилированные ПФ. Остатки сахаридов служат пищевым субстратом для бактерий, а агликоны адсорбируются стенками кишки. Кроме того, конденсированные ПФ могут метаболизироваться микрофлорой до растворимых и легковсасываемых фенольных кислот. Таким образом, гликозилированные ПФ выступают в качестве пребиотиков, способствуя росту кишечной микробиоты. Благоприятное изменение микробиологического спектра при потреблении продуктов, богатых ПФ, подтверждено рядом исследований. Причем различные таксоны бактерий проявляют неодинаковую чувствительность к отдельным группам фенольных соединений. Увеличение альфа-разнообразия микробиома показано на модели толстой кишки на фоне применения экстрактов ягод черники, особенно фракций, содержащих антоцианины, гликозиды флавонолов и проантоцианидины [18]. Смешанные фракции полифенолов более выраженно увеличивали долю Bifidobacterium spp. Благоприятные сдвиги микробиома отмечались и у добровольцев (пожилых женщин) при употреблении лиофилизированных ягод черники [18]. Следует отметить, что изменения состава микробиоты положительно коррелировали с изменением АОА крови и отрицательно - с уровнем глюкозы в крови.

По данным [56], потребление флавоноидов с пищей значимо коррелировало с обилием рода Veillonella, который благоприятно влияет на физическую работоспособность. Потребление стильбена, в свою очередь, способствовало увеличению доли Lachnospira и Faecalibacterium, продуцирующих бутират. В исследовании [34] выявлено значимое увеличение Lactobacillus и менее выраженное - Bifidobacterium на фоне снижения Clostridium и Bacteroides у крыс под влиянием ПФ, содержащихся в вине. Важно, что при этом в толстой кишке отмечалось снижение числа опухолей при введении канцерогенов и повреждений ДНК при окислительном стрессе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании добровольцам предлагалось в течение 12 нед принимать экстракт аронии в форме капсул или порошок из цельных ягод с содержанием общих ПФ соответственно 116 и 12 мг [57]. У участников, принимавших экстракты, отмечено увеличение на 10,2% доли Anaerostipes в составе кишечной микробиоты, а при потреблении порошка цельных ягод - Bacteroides на 193%. Изменения микробиоты достоверно коррелировали с увеличением количества фенольных метаболитов в крови. Также авторы оценивали такие показатели, как поток-опосредованная вазодилатация и жесткость сосудов. Благоприятные изменения отмечались даже спустя 2 ч после приема экстракта или порошка ягод, еще более выраженными они оказались спустя 12 нед. Состояние сосудистой стенки, оцениваемое таким образом, также существенно коррелировало с изменением микробиоты (родов Dialister, Phascolarctobacterium и Roseburia) у обследованных, потреблявших экстракты. Существенного изменения артериального давления не отмечалось у всех участников исследования.

Благоприятное влияние ПФ на состояние сосудистой стенки является также весьма значимым. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний во многом связано с нарушением свойств эндотелия, что приводит к развитию атеросклероза. В работе N.P. Bondonno и соавт. оценивали изменение функции эндотелия сосудов при использовании ферментативно модифицированного изокверцетина (EMIQ®) на здоровых добровольцах с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Авторами также было выявлено увеличение поток-опосредованной вазодилатации по сравнению с плацебо [58].


Нейропротекторные свойства

Отдельно следует отметить способность ПФ оказывать действие на функционирование мозга. Весьма актуальна в настоящее время проблема возраст-ассоциированных нейродегенеративных изменений мозговой ткани - болезней Альцгеймера (БА), Паркинсона и др. Ученые сходятся во мнении, что в основе патогенеза таких заболеваний лежат хроническое воспаление и повреждения тканей в результате окислительного стресса. Защитный эффект ПФ, таким образом, может осуществляться за счет их противовоспалительных и антиоксидантных свойств [59]. Например, β-амилоид подавляет активность супероксиддисмутазы и экспрессию соответствующих мРНК, а также усиливает продукцию АФК и малондиальдегида. На культуре клеток микроглии при использовании фаррерола (6,8-ди-С-метил-флавоноида, выделенного из рододендрона) наблюдалось существенное ослабление этого эффекта. Это сочеталось с уменьшением индуцированного β-амилоидом роста продукции интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) и фактора некроза опухоли α. Важно отметить, что фаррерол не оказывал влияния на базовый уровень этих показателей. Одним из механизмов антиоксидантного и противовоспалительного действия фаррерола может выступать активация сигнального пути Nrf2/Keap1, поскольку при его блокаде эффективность фаррерола существенно снижалась [59].

Вышеописанное антигликирующее действие ПФ также обеспечивает защиту белков мозговой ткани, микроглии, снижая воспалительные процессы и тем самым предотвращая нейродегенеративные изменения [24].

Однако имеются указания и на прямые нейротропные эффекты ПФ. Например, кверцетин ингибирует фибрилляцию тау-белка, что лежит в основе развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и БА. Кверцетин снижает склонность тау-белка к агрегации, образуя с ним водородные и гидрофобные связи [60]. Ресвератрол и экстракты ягод черники, голубики и особенно клюквы подавляли индуцированную как термически, так и метилглиоксалем фибрилляцию β-амилоида - второго важного элемента в патогенезе БА [24]. Ингибирование в клетках BV-2 микроглии каспаз-3/7, индуцированных Н2О2, также можно рассматривать как нейропротекторный механизм [24]. Значимую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний играют такие ферменты, как ацетилхолинэстераза и моноаминоксидаза А и В. Повреждение холинергических нейронов и быстрая избыточная деградация ацетилхолина рассматриваются как одна из причин когнитивных нарушений. Ингибиторы ацетихолинэстеразы являются одним из основных классов препаратов, используемых в клинической практике для ослабления симптомов БА. В связи с этим поиск природных веществ с подобными свойствами весьма актуален. В исследовании in vitro с использованием культуры клеток нейробластомы SH-SY5Y и фибробластов BJ-5ta установлено ингибирование ацетил- и бутирилхолинэстераз, моноаминоксидазы А и В полифенольными экстрактами яблочной мякоти [61]. Причем даже в высоких дозах экстракты не проявляли цитотоксичности и не влияли на выживаемость и морфологию клеток. Нейропротекторные свойства ПФ можно объяснить хелатированием двухвалентных металлов, что показано с помощью молекулярно-динамического моделирования. Куркумин препятствует образованию β-листов при взаимодействии β-амилоида (Aβ42) с Сu2+ и стабилизирует участки α-спирали [62]. В результате значительно снижаются агрегация белков и нейротоксичность.

Угрозу здоровью мозга может представлять также акриламид, который, с одной стороны, является отходом производства, а с другой - продуктом реакции Майяра и образуется в процессе высокотемпературной обработки пищи, богатой углеводами. Его нейротоксические эффекты связывают с усилением апоптоза, нарушением функции митохондрий, развитием окислительного стресса. На культуре клеток PC12 показано, что ЭГКГ ограничивает нарушения, индуцированные акриламидом [63].

Свою эффективность ПФ проявляют и в отношении когнитивных нарушений, связанных со стрессом и старением. У взрослых здоровых добровольцев экстракты зеленого овса при применении в течение 4 нед в дозах от 430 до 1290 мг/сут ослабляли электрокожную реакцию в социальном стресс-тесте Трира, отражающую степень стрессорной активации симпатического отдела нервной системы [64]. При этом отмечены благоприятные сдвиги показателей краткосрочной рабочей памяти при выполнении зрительно-пространственного теста Корси. У пожилых людей и лиц с легкими когнитивными расстройствами, по данным метаанализа, наиболее выраженными эффектами в отношении когнитивных функций обладает ресвератрол [65]. Отмеченную авторами значительную индивидуальную вариабельность таких эффектов можно объяснить различиями усвоения и метаболизма ресвератрола. На экспериментальной модели - мышах, склонных к ускоренному старению, установлено, что на фоне высокожировой диеты ресвератрол (в дозе 1 г на 1 кг массы тела в течение 2 мес) предотвращает снижение когнитивных функций (улучшает краткосрочную и долгосрочную память), снижает уровень триглицеридов и лептина в мозге, меняет синаптическую пластичность [38]. Следует отметить, что благоприятные изменения краткосрочной памяти сохраняются даже у потомков первого поколения. Когнитивные сдвиги при этом коррелировали с 6А-метилированием РНК и 5С-метилированием ДНК. У мышей с генетически обусловленным сахарным диабетом при включении в рацион функционального пищевого ингредиента - полифенолов листьев черники, сорбированных на гречневой муке, наблюдали снижение тревожности, оптимизацию показателей краткосрочной памяти [66], что оценивается авторами как повышение обучаемости и оптимизация закрепления памятного следа.


Геропротекторные свойства

Детальный анализ геропротекторных свойств ПФ представлен в монографии [67]. С одной стороны, они могут быть обусловлены АОА, а с другой - имеются данные о прямых геропротекторных эффектах ПФ. При оценке влияния средиземноморской диеты на старение была показана прямая связь между суммарным содержанием ПФ в рационе питания и разницей между хронологическим и биологическим возрастом. Причем зависимость этого показателя от суммарной АОА пищи не выявлялась. Это означает, что геропротекторные свойства ПФ обусловлены не только их АОА [68]. Антоцианины, флавоноиды и другие фенольные соединения обусловливают высокий геропротекторный потенциал аронии Aronia melanocarpa (Michx.) Elliot [69]. По мнению авторов, в его основе лежат антиоксидантные, антимикробные, противовоспалительные, органопротекторные и антипролиферативные свойства.

Для более глубокого понимания механизмов геропротекторного действия ПФ на традиционных модельных животных - нематод Caenorhabditis elegans и плодовой мушки Drosophila melanogaster - было изучено влияние нарингина, лютеолина и хризина на продолжительность жизни, устойчивость к окислительному (введение параквата) и термическому стрессу и голоданию [70]. Выявлено увеличение продолжительности жизни Caenorhabditis elegans в диапазоне от 7 до 30%. Однако у мутантной линии ааk2 данный эффект не проявлялся, что указывает на его обусловленность АМФ-зависимой протеинкиназой. У самок Drosophila melanogaster значимое увеличение продолжительности жизни наблюдалось при включении в питательные среды лютеолина и хризина. Все 3 изученных флавоноида значимо снижали количество погибших мух при отравлении паракватом, а хризин также повышал их устойчивость к термическому стрессу. Ведущую роль в поддержании внутриклеточного гомеостаза при окислительном стрессе, действии токсических веществ играет сигнальная система Nrf2/Keap1, ключевым звеном которой является глутатион-S-трансфераза D1 (GstD1). Использование мутантной линии GstD1-GFP позволило выявить способность 3 изученных флавоноидов значительно усиливать экспрессию гена GstD1 в условиях стресса. Увеличение продолжительности жизни Drosophila melanogaster выявлено и при краткосрочном, но не длительном применении кверцетина и (-)-эпикатехина [71].

Старение и развитие ассоциированных с возрастом заболеваний во многом обусловлены повреждениями генома, которые накапливаются с возрастом из-за снижения эффективности систем репарации ДНК [72]. ПФ вовлекаются в процессы репарации ДНК, ослабляя генотоксические эффекты окислительного стресса, химических препаратов. У мышей предварительное (за 48 ч) однократное пероральное введение хризина в дозе 40 мг на 1 кг массы тела существенно ограничивало степень фрагментации ДНК и частоту хромосомных аберраций, индуцированных митомицином С [73].С этим согласуются данные о выраженном радиопротекторном действии кверцетина и (-)-эпикатехина. Были изучены некоторые молекулярные механизмы подобного эффекта. Обнаружено, что кверцетин стимулировал у самок и самцов Drosophila melanogaster экспрессию генов Sod1 (участвует в детоксикации свободных радикалов), Mus210 и Spn-B (обеспечивают эксцизионную репарацию и репарацию двухцепочечных разрывов ДНК соответственно) и у самок - Gadd45 (регуляторных генов, координирующих ответ на повреждения ДНК) [71].

С целью сравнения защитных эффектов различных ПФ был проведен крупномасштабный скрининг на модели мезенхимальных стволовых клеток, по результатам которого наиболее перспективным геропротектором оказалась галловая кислота. Показана ее способность эффективно предотвращать старение и истощение стволовых клеток при возраст-ассоциированных заболеваниях [74].

По мнению авторов монографии [75], куркумин, кверцетин, генистеин и другие фенольные соединения могут рассматриваться как пищевые горметины - умеренно стрессовые факторы, способствующие активации адаптационных механизмов - аутофагии, антиоксидантной системы, белков теплового шока, механизмов репарации ДНК [76].

Таким образом, накоплены убедительные экспериментальные и клинические данные о важной роли фенольных соединений как естественных регуляторов метаболизма. Однако стремление обогатить рацион питания продуктами с высоким их содержанием сталкивается с проблемой низкой биодоступности полифенолов. В пище преимущественно присутствуют их гликозилированные формы. В желудке они не могут расщепляться, поскольку отсутствуют ферменты с гидролазной активностью. В тонкой кишке происходит отщепление углеводного компонента, но этот процесс существенно зависит от характера углеводного конъюгата. Например, успешно расщепляются глюкозиды, но не рамнозиды или арабинозиды [77]. Непереваренные в тонкой кишке гликозиды направляются в толстую, где подвергаются расщеплению при участии ферментов симбионтной микрофлоры [78]. Также происходит частичное расщепление конденсированных молекул с образованием фенольных кислот [4]. Высвободившиеся агликоны адсорбируются мембранами энтероцитов благодаря их умеренной липофильности. Однако этого недостаточно для достижения высоких концентраций в системном кровотоке, так как часть молекул возвращается сразу в просвет кишки мембранными транспортерами, в частности MRP-транспортером [79], остальная фракция поступает в воротную систему печени, в гепатоцитах ПФ наряду с другими ксенобиотиками проходят путь конъюгации (сульфатирования, метилирования и др.) и с желчью экскретируются в просвет кишки [80]. Таким образом, лишь незначительная доля поступивших с пищей ПФ оказывается в системном кровотоке и может проявить свои благоприятные биологические свойства.



Заключение


Широкий спектр благоприятных биологических эффектов ПФ делает их ценными микронутриентами. Поступая в организм в небольших количествах, они выступают в роли естественных регуляторов метаболизма. Диетическое воздействие разнообразных овощей и фруктов обусловлено присутствием в них, помимо некоторых витаминов и минеральных веществ, пищевых волокон, и минорных веществ фенольной природы. Для обеспечения потребности организма человека в этих биологически активных веществах требуется адекватная коррекция пищевого рациона. В методических рекомендациях MP 2.3.1.0253-21 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" регламентируется включение этих веществ в рацион и устанавливаются нормы их потребления [10]. При этом они обладают специфическим вяжущим вкусом и низкой биодоступностью, что существенно затрудняет обеспечение организма данными микронутриентами в адекватных количествах. Это диктует необходимость поиска технологических решений для создания обогащенных ПФ пищевых продуктов с их высокой биодоступностью. Спрос потребителей на подобную продукцию неуклонно растет, как и объем ее производства. Потребление таких продуктов может внести весомый вклад в профилактику социально значимых, возраст-ассоциированных заболеваний, способствовать укреплению здоровья и повышению качества жизни населения, а расширение ассортимента подобной продукции является весьма перспективным направлением научных исследований и развития производства.


Литература

1. Singla R.K., Dubey A.K., Garg A., Sharma R., Fiorino M., Ameen S. et al. Natural polyphenols: chemical classification, definition of classes, subcategories, and structures // J. AOAC Int. 2019. Vol. 102, N 5. P. 1397-1400. DOI: https://doi.org/10.5740/jaoacint.19-0133

2. Zhang L., Han Z., Granato D. Polyphenols in foods: Classification, methods of identification, and nutritional aspects in human health // Adv. Food Nutr. Res. 2021. Vol. 98. P. 1-33. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2021.02.004

3. Truzzi F., Tibaldi C., Zhang Y., Dineli G., D’Amen E. An overview on dietary polyphenols and their Biopharmaceutical Classification System (BCS) // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 11. P. 5514. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22115514

4. Jaganath I.B., Mullen W., Edwards C.A., Crozier A. The relative contribution of the small and large intestine to the absorption and metabolism of rutin in man // Free Radic. Res. 2006. Vol. 40, N 10. P. 1035-1046. DOI: https://doi.org/1080/10715760600771400

5. Остроухова Л.А., Федорова Т.Е., Онучина Н.А., Левчук А.А., Бабкин В.А. Определение количественного содержания экстрактивных веществиз древесины, корней и коры деревьев хвойных видов Сибири: лиственницы (Larix sibirica L.), сосны (Pinus sylvestris L.), пихты (Abies sibirica L.), ели (Picea obovata L.) и кедра (Pinus sibirica du tour.) // Химия растительного сырья. 2018. № 4. C. 185-195. DOI: https://doi.org/10.14258/jcprm.2018044245

6. Мамот Т.В., Кушнерова Н.Ф. Обоснование выбора сырьевых источников из дальневосточной флоры для получения фармацевтических препаратов // Известия Самарского научного центра РАН. 2016. Т. 18, № 2. С. 146-149.

7. Chen G.-L., Munyao M.F., Xu Y.-B., Saleri F.D., Hu G.-W.W., Mutie F.M. et al. Antioxidant, anti-inflammatory activities and polyphenol profile of Rhamnus prinoides // Pharmaceuticals. 2020. Vol. 13, N 4. P. 55. DOI: https://doi.org/10.3390/ph13040055

8. Ben Khedher M.R., Hafsa J., Haddad M., Hammami M. Inhibition of Protein Glycation by combined antioxidant and antiglycation constituents from a phenolic fraction of sage (Salvia officinalis L.) // Plant Foods Hum. Nutr. 2020. Vol. 75, N 4. P. 505-511. DOI: https://doi.org/10.1007/s11130-020-00838-8

9. Тутельян В.А., Никитюк Д.Б., Батурин А.К. и др. Нутриом как направление "главного удара": определение физиологических потребностей в макро- и микронутриентах, минорных биологически активных веществах пищи // Вопросы питания. 2020. T. 8, № 4. C. 24-34. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10039

10. Попова А.Ю., Тутельян В.А., Никитюк Д.Б. О новых (2021) Нормах физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 4. С. 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-6-19

11. Tang J., Diao P., Shu X., Li L., Xiong L. Quercetin and quercitrin attenuates the inflammatory response and oxidative stress in LPS-induced RAW264.7 cells: in vitro assessment and a theoretical model // Biomed. Res. Int. 2019. Vol. 2019. Article ID 7039802. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/7039802

12. Heřmánková E., Zatloukalová M., Biler M., Sokolova R., Banarova M.,Tzakos A.G. et al. Redox properties of individual quercetin moieties // Free Radic. Biol. Med. 2019. Vol. 143. P. 240-251. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.08.001

13. Gonzalez-Alfonso J.L., Peñalver P., Ballesteros A.O., Morales J.C., Plou F.J. et al. Effect of α-glucosylation on the stability, antioxidant properties, toxicity, and neuroprotective activity of (-)-epigallocatechin gallate // Front. Nutr. 2019. Vol. 6. P. 30. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2019.00030

14. Basu P., Maier C. In vitro antioxidant activities and polyphenol contents of seven commercially available fruits // Pharmacognosy Res. 2016. Vol. 8, N 4. P. 258. DOI: https://doi.org/10.4103/0974-8490.188875

15. Yang X., Kong F. Evaluation of the in vitro α-glucosidase inhibitory activity of green tea polyphenols and different tea types // J. Sci. Food Agric. 2016. Vol. 96, N 3. P. 777-782. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.7147

16. Kim S., Kim M., Kang M., Lee H.H.L., Cho C.H., Choi I. et al. Antioxidant effects of turmeric leaf extract against hydrogen peroxide-induced oxidative stress in vitro in vero cells and in vivo in zebrafish // Antioxidants. 2021. Vol. 10, N 1. P. 112. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10010112

17. Franco R.R., Alves V.M.A., Zabinsky L.F.R., Justino A.B., Martins M.M., Saraiva A.L. et al. Antidiabetic potential of Bauhinia forficata Link leaves: a non-cytotoxic source of lipase and glycoside hydrolases inhibitors and molecules with antioxidant and antiglycation properties // Biomed. Pharmacother. 2020. Vol. 123. Article ID 109798. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109798

18. Ntemiri A., Ghosh T., Gheller M., Tran T.T.T., Blum J.E., Pellanda P. et al. Whole blueberry and isolated polyphenol-rich fractions modulate specific gut microbes in an in vitro colon model and in a pilot study in human consumers // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 9. P. 2800. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12092800

19. Natella F., Beleli F., Gentili V., Ursini F., Scaccini C. Grape seed proanthocyanidins prevent plasma postprandial oxidative stress in humans // J. Agric. Food Chem. 2002. Vol. 50, N 26. P. 7720-7725. DOI: https://doi.org/10.1021/jf020346o

20. Malesev D., Kuntic V. Investigation of metal-flavonoid chelates and the determination of flavonoids via metal-flavonoid complexing reactions // J. Serb. Chem. Soc. 2007. Vol. 72, N 10. P. 921-939. DOI: https://doi.org/10.2298/JSC0710921M

21. Ianni A., Di Maio G., Pittia P., Grotta L., Perpetuini G., Tofalo R. et al. Chemical-nutritional quality and oxidative stability of milk and dairy products obtained from Friesian cows fed with a dietary supplementation of dried grape pomace // J. Sci. Food Agric. 2019. Vol. 99, N 7. Р. 3635-3643. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.9584

22. Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., Franceschi P. et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span // Nat. Med. 2019. Vol. 25, N 12. P. 1822-1832. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0

23. Ying Z.H., Li H., Yu W., Yu C.-H.C. Iridin prevented against lipopolysaccharide-induced inflammatory responses of macrophages via inactivation of PKM2-mediated glycolytic pathways // J. Inflamm. Res. 2021. Vol. 14. P. 341-354. DOI: https://doi.org/10.2147/JIR.S292244

24. Ma H., Johnson S., Liu W., DaSilva N., Meschwitz S., Dain J. et al. Evaluation of polyphenol anthocyanin-enriched extracts of blackberry, black raspberry, blueberry, cranberry, red raspberry, and strawberry for free radical scavenging, reactive carbonyl species trapping, anti-glycation, anti-β-amyloid aggregation, and microglial neuroprotective effects // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 2. P. 461. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19020461

25. Choi K.-C., Jung M., Lee Y., Yoon J.C., Kwon S.H., Kang H.B. et al. Epigallocatechin-3-gallate, a histone acetyltransferase inhibitor, inhibits EBV-induced b lymphocyte transformation via suppression of RelA acetylation // Cancer Res. 2009. Vol. 69, N 2. P. 583-592. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-2442

26. Fujitaka Y., Hamada H., Uesugi D., Kuboki A., Shimoda K., Iwaki T. et al. Synthesis of daidzein glycosides, α-tocopherol glycosides, hesperetin glycosides by bioconversion and their potential for anti-allergic functional-foods and cosmetics // Molecules. 2019. Vol. 24, N 16. P. 2975. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules24162975

27. Spagnuolo L., Della Posta S., Fanali C., Dugo L., De Gara L. Antioxidant and antiglycation effects of polyphenol compounds extracted from hazelnut skin on advanced glycation end-products (AGEs) formation // Antioxidants. 2021. Vol. 10, N 3. P. 424. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10030424

28. Ávila F., Ravello N., Manriquez C., Jiménez-Aspee F., Schmeda-Hirschmann G., Teoduloz C. Antiglycating effect of phenolics from the Chilean currant Ribes cucullatum under thermal treatment // Antioxidants. 2021. Vol. 10, N 5. P. 665. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10030424

29. Miroliaei M., Aminjafari A., Ślusarczyk S., Nawrot-Hadzik I., Rahimmalek M., Matkowski A. et al. Inhibition of glycation-induced cytotoxicity, protein glycation, and activity of proteolytic enzymes by extract from Perovskia atriplicifolia roots // Pharmacogn. Mag. 2017. Vol. 13, N 51. P. 676. DOI: https://doi.org/10.4103/pm.pm_559_16

30. Ward A.B., Mir H., Kapur N., Dales G.N., Carriere P.P., Singh S. Quercetin inhibits prostate cancer by attenuating cell survival and inhibiting anti-apoptotic pathways // World J. Surg. Oncol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 108. DOI: https://doi.org/10.1186/s12957-018-1400-z

31. Lotfizadeh R., Sepehri H., Attari F., Delohi L. Flavonoid calycopterin induces apoptosis in human prostate cancer cells in-vitro // Iran. J. Pharm. Res. 2020. Vol. 19, N 3. P. 391-401. DOI: https://doi.org/10.22037/ijpr.2020.113410.14283


32. Moradi M., Gholipour H., Sepehri H., Attari F., Delohi L., Arefian E. et al. Flavonoid calycopterin triggers apoptosis in triple-negative and ER-positive human breast cancer cells through activating different patterns of gene expression // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2020. Vol. 393, N 11. P. 2145-2156. DOI: https://doi.org/10.1007/s00210-020-01917-y

33. Singh C.K., Chhabra G., Ndiaye M.A., Siddiqui I.A., Panackal J.E., Mintie C.A. et al. Quercetin-resveratrol combination for prostate cancer management in tramp mice // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, N 8. P. 2141. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12082141

34. Dolara P., Luceri C., Filippo C., Femia A.P., Giovanelli L., Caderni G. et al. Red wine polyphenols influence carcinogenesis, intestinal microflora, oxidative damage and gene expression profiles of colonic mucosa in F344 rats // Mutat. Res. 2005. Vol. 591, N 1-2. P. 237-246. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2005.04.022

35. Paluszczak J., Krajka-Kuzniak V., Baer-Dubowska W. The effect of dietary polyphenols on the epigenetic regulation of gene expression in MCF7 breast cancer cells // Toxicol. Lett. 2010. Vol. 192, N 2. P. 119-125. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.10.010

36. Kuck D., Singh N., Lyko F., Medina-Franco J.L. Novel and selective DNA methyltransferase inhibitors: Docking-based virtual screening and experimental evaluation // Bioorg. Med. Chem. 2010. Vol. 18, N 2. P. 822-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.11.050

37. Tsang W.P., Kwok T.T. Epigallocatechin gallate up-regulation of miR-16 and induction of apoptosis in human cancer cells // J. Nutr. Biochem. 2010. Vol. 21, N 2. P. 140-146. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2008.12.003

38. Izquierdo V., Palomera-Ávalos V., Pallàs M., Griñán-Ferré C. Resveratrol supplementation attenuates cognitive and molecular alterations under maternal high-fat diet intake: Epigenetic inheritance over generations // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 3. P. 1453. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22031453

39. Li X.-M., Li Z., Wang Y., Wang J.-Q., Yang P.-L. Quercetin inhibits the proliferation and aflatoxins biosynthesis of Aspergillus flavus // Toxins (Basel). 2019. Vol. 11, N 3. P. 154. DOI: https://doi.org/10.3390/toxins11030154

40. Guo L., Sun Q., Gong S., Bi X., Jiang W., Xue W. Antimicrobial activity and action approach of the olive oil polyphenol extract against Listeria monocytogenes // Front. Microbiol. 2019. Vol. 10. Р. 1586. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01586

41. Fei P., Xu Y., Zhao S., Gong S., Guo L. Olive oil polyphenol extract inhibits vegetative cells of Bacillus cereus isolated from raw milk // J. Dairy Sci. 2019. Vol. 102, N 5. P. 3894-3902. DOI: https://doi.org/10.3168/jds.2018-15184

42. Guo L., Gong S., Wang Y.,Sun Q., Duo K., Fei P. et al. Antibacterial activity of olive oil polyphenol extract against Salmonella typhimurium and Staphylococcus aureus: possible mechanisms // Foodborne Pathog. Dis. 2020. Vol. 17, N 6. P. 396-403. DOI: https://doi.org/10.1089/fpd.2019.2713

43. Kong J., Zhang G., Xia K., Diao C., Yang X., Zuo X. et al. Tooth brushing using toothpaste containing theaflavins reduces the oral pathogenic bacteria in healthy adults // 3 Biotech. 2021. Vol. 11, N 3. P. 150. DOI: https://doi.org/10.1007/s13205-021-02699-7

44. Школьникова М.Н., Аверьянова Е.В., Рожнов Е.Д., Баташов Е.С. Исследование антибактериальной активности флавоноидов облепихового шрота // Индустрия питания. 2020. T. 5, № 3. C. 61-69. DOI: https://doi.org/10.29141/2500-1922-2020-5-3-7

45. Khalil A., Tazeddinova D. The upshot of Polyphenolic compounds on immunity amid COVID-19 pandemic and other emerging communicable diseases: An appraisal // Nat. Prod. Bioprospect. 2020. Vol. 10, N 6. P. 411-429. DOI: https://doi.org/10.1007/s13659-020-00271-z

46. Chiou W.-C., Chen J.C., Chen Y.T., Yang J.M., Hwang L.H., Lyu Y.S. et al. The inhibitory effects of PGG and EGCG against the SARS-CoV-2 3C-like protease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022. Vol. 591. P. 130-136. DOI: https://doi.org/10.1007/s13659-020-00271-z

47. Du A., Zheng R., Disoma C., Li S., Chen Z., Li S. et al. Epigallocatechin-3-gallate, an active ingredient of Traditional Chinese Medicines, inhibits the 3CLpro activity of SARS-CoV-2 // Int. J. Biol. Macromol. 2021. Vol. 176. P. 1-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.02.012

48. Wang X., Dong W., Zhang X.,Zho Z., Chen Y., Liu X. et al. Antiviral mechanism of tea polyphenols against porcine reproductive and respiratory syndrome virus // Pathogens. 2021. Vol. 10, N 2. P. 202. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens10020202

49. Lopes B.R.P., da Costa M., Ribeiro A.G., da Silva T.F., Lima C.S., Caroso I.P. et al. Quercetin pentaacetate inhibits in vitro human respiratory syncytial virus adhesion // Virus Res. 2020. Vol. 276. Article ID 197805. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virusres.2019.197805

50. Shin M.-R., Kim M.J., Park H.J., Han J., Roh S.S. Beneficial effect of Taraxacum coreanum nakai via the activation of LKB1-AMPK signaling pathway on obesity // Evid. Based Complement. Altern. Med. 2021. Vol. 2021. Article ID 6655599. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6655599

51. Jiang H., Horiuchi Y., Hironao K., Kitakaze T., Yamashita Y., Ashida H. Prevention effect of quercetin and its glycosides on obesity and hyperglycemia through activating AMPKα in high-fat diet-fed ICR mice // J. Clin. Biochem. Nutr. 2020. Vol. 67, N 1. P. 75-83. DOI: https://doi.org/10.3164/jcbn.20-47

52. Петров Н.А., Сидорова Ю.С., Кочеткова А.А., Мазо В.К. Влияние полифенолов ягод черники, сорбированных на гречневой муке, на индуцированные нарушения углеводного обмена у мышей-самцов линии C57BL/6c // Вопросы питания. 2020. T. 89, № 6. C. 82-90. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10081

53. Hu Y., Xu J., Chen Q., Liu M., Wang S., Yu H. et al. Regulation effects of total flavonoids in Morus alba L. on hepatic cholesterol disorders in orotic acid induced NAFLD rats // BMC Complement. Med. Ther. 2020. Vol. 20, N 1. P. 257. DOI: https://doi.org/10.1186/s12906-020-03052-w

54. Yang H., Yang T., Heng C., Zhou Y., Jiang Z., Qian X. et al. Quercetin improves nonalcoholic fatty liver by ameliorating inflammation, oxidative stress, and lipid metabolism in db/db mice // Phytother. Res. 2019. Vol. 33, N 12. P. 3140-3152. DOI: https://doi.org/10.1002/ptr.6486

55. Lee S., Lee J., Lee H., Sung J. Relative protective activities of quercetin, quercetin-3-glucoside, and rutin in alcohol-induced liver injury // J. Food Biochem. 2019. Vol. 43, N 11. Article ID e13002. DOI: https://doi.org/10.1111/jfbc.13002

56. Mompeo O., Spector T.D., Matey Hernandez M., Le Roy C., Istas G., Le Sayec M. et al. Consumption of stilbenes and flavonoids is linked to reduced risk of obesity independently of fiber intake // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 6. P. 1871. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061871

57. Istas G., Wood E., Le Sayec M., Rawlings C., Yoon J., Dandavate V. et al. Effects of aronia berry (poly)phenols on vascular function and gut microbiota: a double-blind randomized controlled trial in adult men // Am. J. Clin. Nutr. 2019. Vol. 110, N 2. P. 316-329. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqz075

58. Bondonno N.P., Bondonno C.P., Ward N., Woodman R.J., Hodgson J.M., Croft K.D. Enzymatically modified isoquercitrin improves endothelial function in volunteers at risk of cardiovascular disease // Br. J. Nutr. 2020. Vol. 123, N 2. P. 182-189. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114519002137

59. Cui B., Zhang S., Wang Y., Guo Y. Farrerol attenuates β-amyloid-induced oxidative stress and inflammation through Nrf2/Keap1 pathway in a microglia cell line // Biomed. Pharmacother. 2019. Vol. 109. P. 112-119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.10.053

60. Kumar S., Krishnakumar V.G., Morya V., Gupta S., Datta B. Nanobiocatalyst facilitated aglycosidic quercetin as a potent inhibitor of tau protein aggregation // Int. J. Biol. Macromol. 2019. Vol. 138. P. 168-180. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2019.07.081

61. Nasso R., Pagliara V., D’Angelo S., Rullo R., Masullo M., Arcone R. Annurca apple polyphenol extract affects acetyl-cholinesterase and mono-amine oxidase in vitro enzyme activity // Pharmaceuticals. 2021. Vol. 14, N 1. P. 62. DOI: https://doi.org/10.3390/ph14010062

62. Kozmon S., Tvaroška I. Molecular dynamic studies of amyloid-beta interactions with curcumin and Cu2+ ions // Chem. Papers. 2015. Vol. 69, N 9. P. 1262-1276. DOI: https://doi.org/10.1515/chempap-2015-0134

63. He Y., Tan D., Mi Y., Dai B., Jiang D., Zhou X. et al. Effect of epigallocatechin-3-gallate on acrylamide-induced oxidative stress and apoptosis in PC12 cells // Hum. Exp. Toxicol. 2017. Vol. 36, N 10. P. 1087-1099. DOI: https://doi.org/10.1177/0960327116681648

64. Kennedy D.O., Bonnländer B., Lang S., Pischel I., Forster J., Khan J. et al. Acute and chronic effects of green oat (Avena sativa) extract on cognitive function and mood during a laboratory stressor in healthy adults: A randomised, double-blind, placebo-controlled study in healthy humans // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 6. P. 1598. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061598

65. Potì F., Santi D., Spaggiari G., Zimetti F., Zanotti I. Polyphenol health effects on cardiovascular and neurodegenerative disorders: A review and meta-analysis // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 2. P. 351. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20020351

66. Сидорова Ю.С., Петров Н.А., Шипелин В.А., Зорин С.Н., Кочеткова А.А., Мазо В.К. Влияние полифенолов листьев черники на степень тревожности, пространственное обучение и память у мышей линии db/db // Вопросы питания. 2019. Т. 88, № 3. С. 53-62. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2019-10029

67. Фоменко А.Н., Прошкина Е.Н., Фединцев А.Ю. Цветков В.О., Шапошников М.В., Москалев А.А. Потенциальные геропротекторы. Санкт-Петербург: Европейский дом, 2016. 680 с. ISBN 978-5-8015-0373-8.

68. Esposito S., Gialluisi A., Costanzo S., Di Castelnuovo A., Ruggiero E., De Curtis A. et al. Dietary polyphenol intake is associated with biological aging, a novel predictor of cardiovascular disease: Cross-sectional findings from the Moli-sani study // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 5. P. 1701. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13051701

69. Platonova E.Y., Shaposhnikov M.V., Lee H., Lee J.H., Min K.-J., Moskalev A. Black chokeberry (Aronia melanocarpa) extracts in terms of geroprotector criteria // Trends Food Sci. Technol. 2021. Vol. 114. P. 570-584. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tifs.2021.06.020

70. Lashmanova E., Zemskaya N., Proshkina E., Kudryavtseva A., Volosnikova M., Marusich E. et al. The evaluation of geroprotective effects of selected flavonoids in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans // Front. Pharmacol. 2017. Vol. 8. P. 884. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00884

71. Proshkina E., Lashmanova E., Dobrovolskaya E., Zemskaya N., Kudryavtseva A., Shaposhnikov M. et al. Geroprotective and radioprotective activity of quercetin, (-)-epicatechin, and ibuprofen in Drosophila melanogaster // Front. Pharmacol. 2016. Vol. 7. P. 505. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00505

72. Proshkina E., Shaposhnikov M., Moskalev A. Genome-protecting compounds as potential geroprotectors // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 12. P. 4484. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21124484

73. Sassi A., Boubaker J., Loussaief A., Jomaa K., Ghedira K., Chekir-Ghedira L. Protective effect of chrysin, a dietary flavone against genotoxic and oxidative damage induced by mitomycin C in Balb/C mice // Nutr. Cancer. 2021. Vol. 73, N 2. P. 329-338. DOI: https://doi.org/10.1080/01635581.2020.1749289

74. Shan H., Geng L., Jiang X., Song M., Wang J., Liu Z. et al. Large-scale chemical screen identifies Gallic acid as a geroprotector for human stem cells // Protein Cell. 2022. Vol. 13, N 7. P. 532-539. DOI: https://doi.org/10.1007/s13238-021-00872-5

75. Nutrition, Food and Diet in Ageing and Longevity / eds Rattan S.I.S., Kaur G. Cham : Springer International Publishing, 2021. Vol. 14. 642 p. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-83017-5

76. Leri M., Scuto M., Ontario M., Calabrese V., Bucciantini M., Stefani M. Healthy effects of plant polyphenols: molecular mechanisms // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 4. P. 1250. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21041250

77. Arts I.C.W., Sesink A., Faassen-Peters M., Hollman P.C.H. The type of sugar moiety is a major determinant of the small intestinal uptake and subsequent biliary excretion of dietary quercetin glycosides // Br. J. Nutr. 2004. Vol. 91, N 6. P. 841-847. DOI: https://doi.org/10.1079/BJN20041123

78. Marín L., Miguélez E.M., Villar C., Lombo F. Bioavailability of dietary polyphenols and gut microbiota metabolism: Antimicrobial properties // Biomed. Res. Int. 2015. Vol. 2015. P. 1-18. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/905215

79. Hu M., Chen J., Lin H. metabolism of flavonoids via enteric recycling: mechanistic studies of disposition of apigenin in the Caco-2 cell culture model // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 307, N 1. P. 314-321. DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.103.053496

80. Crespy V., Morand C., Manach C., Besson C., Demigne C., Remesy C. Part of quercetin absorbed in the small intestine is conjugated and further secreted in the intestinal lumen // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1999. Vol. 277, N 1. P. G120-G126. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.1999.277.1.G120